Η S-Class διαθέτει στο βασικό της εξοπλισμό το αυτόματο κιβώτιο 7 ταχυτήτων 7G-TRONIC, εξελιγμένο από τη Mercedes-Benz (δε διατίθεται στην S 600 και την S 65 AMG). Οι επτά ταχύτητες επιτρέπουν περισσότερες αλλαγές στις στροφές λειτουργίας του κινητήρα - κάτι που σημαίνει πως δύσκολα θα διακρίνετε τις αλλαγές. Με επτά ταχύτητες, μειώνεται και ο μέσος όρος των στροφών λειτουργίας του κινητήρα και αντίστοιχα η κατανάλωση καυσίμου. Ο χειρισμός αυτού του αυτόματου κιβωτίου γίνεται μέσω του επιλογέα ταχυτήτων του συστήματος DIRECT SELECT τον οποίο θα βρείτε ενσωματωμένο στην κολώνα του τιμονιού.

Μπορείτε επίσης να επιλέξετε ανάμεσα σε δύο λειτουργίες: comfort και sporty.

Οι S 600 και S 65 AMG εξοπλίζονται με το αυτόματο κιβώτιο πέντε ταχυτήτων. Διαθέτει ένα σύστημα ηλεκτρονικής διαχείρισης μετάδοσης το οποίο ρυθμίζει τις σχέσεις των ταχυτήτων ανάλογα με τις εκάστοτε οδηγικές συνθήκες, επιτρέποντας τη σπορτιφ οδήγηση, μειώνοντας ταυτόχρονα την κατανάλωση. Τα πλήκτρα αλλαγής ταχυτήτων στο τιμόνι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ανεβάσετε ή να κατεβάσετε ταχύτητες χειροκίνητα.