Η SLK προσφέρει πραγματικά εξαιρετική ασφάλεια, από την πρώτη στιγμή. Ο ιδιαίτερα άκαμπτος κλωβός ασφαλείας επιβατών και οι μελετημένες ζώνες ελεγχόμενης παραμόρφωσης εξασφαλίζουν στους επιβάτες υψηλά επίπεδα ασφάλειας. Επίσης, η κολώνα A και τα roll bars χαρίζουν στο roadster μεγάλη δομική αντοχή.

Ανάλογα με τη φύση της πρόσκρουσης, οι αερόσακοι και τα συστήματα συγκράτησης ενεργοποιούνται αυτόματα και επιλεκτικά. Ένα σύστημα αισθητήρων φροντίζει να ενεργοποιήσει μόνο τα απαραίτητα επιμέρους συστήματα συγκράτησης.

Ανάλογα με τη σφοδρότητα της πρόσκρουσης, οι προσαρμοζόμενοι μετωπικοί αερόσακοι της SLK μπορούν να ενεργοποιηθούν σε δύο στάδια (μόνο το πρώτο στάδιο ενεργοποιείται σε περίπτωση μικροσυγκρούσεων κατά τις οποίες ξεπερνάται το όριο ισχύος ενεργοποίησης). Σε περίπτωση πλευρικής πρόσκρουσης που υπερβαίνει ένα προκαθορισμένο όριο, οι πλευρικοί αερόσακοι κεφαλής/θώρακα -στην εξωτερική πλευρά των πλατών των καθισμάτων- ενεργοποιούνται στην πλευρά της πρόσκρουσης.

Η προστασία ανατροπής αποτελεί βασικό στοιχείο της φιλοσοφίας ασφάλειας. Χάρη στην απίστευτα στιβαρή τους δομή, τα roll-bars προσφέρουν προστασία ακόμη και κατά τη διάρκεια οδήγησης με ανοιχτή την οροφή. Ο αισθητήρας ανατροπής ανιχνεύει κρίσιμες οδηγικές καταστάσεις και ενεργοποιεί άμεσα τους προεντατήρες των ζωνών ασφαλείας και τους πλευρικούς αερόσακους κεφαλής/θώρακα, όταν απαιτείται σε ορισμένες περιπτώσεις ανατροπής.